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365bet官方平台:365bet官方平台冼勋德/刘国庆团队发现LCAT缺陷仓鼠发生自发性动脉硬化

发布日期:2020-10-30    浏览次数:

 

 

2020年10月,北京大学心血管研究所的冼勋德/刘国庆研究组在美国心脏学会会刊《动脉硬化、学栓和血管生物学》(Arteriosoclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology)杂志上发表了研究论文,证明年龄大于18个月的老龄LCAT缺陷仓鼠在血浆胆固醇没有增高的条件下发生了自发性动脉粥样硬化,并表明氧化应激增加是导致病变的主要原因。

LCAT(卵磷脂-胆固醇酰基转移酶)是催化血浆胆固醇酯化的关键酶,参与胆固醇从血浆到肝脏排出的逆向转运过程。如果LCAT缺乏,血浆好胆固醇HDL将会大幅降低。尽管胆固醇的逆转运对于动脉硬化的发生发展非常重要,但是LCAT在动脉硬化中的作用却没有阐明。由于人群研究大多只能表明LCAT与动脉硬化的相关性关系,不能建立其间的因果关系。而实验研究却因为选择不同的动物模型而得到了相反的结果:LCAT转基因小鼠动脉硬化加重,但LCAT转基因家兔的动脉硬化却减轻。美国两个不同的研究组应用LCAT敲除小鼠模型,一个发现缺乏LCAT的小鼠动脉硬化减轻,另一个研究组发现动脉硬化加重。为明确LCAT对动脉硬化的影响,他们自主创建了拟人化的LCAT基因敲除仓鼠模型。给LCAT缺陷的仓鼠喂饲高脂饲料三个月,他们发现这些仓鼠的主动脉动脉粥样硬化病变比喂饲高脂饲料的正常仓鼠要增加了近4倍,说明LCAT是一个保护性因素,与人类的研究结果相似。研究论文两年前在Metabolism杂志上发表后,即引起了广泛关注。

仓鼠和小鼠一样,正常情况下即使在高龄的自然死亡过程,也不发生动脉硬化。这与人类高龄期主动脉、冠状动脉和脑动脉都有不同程度的动脉硬化病变不同。而小鼠由于脂代谢特点与人类明显不同,血浆中的胆固醇主要是HDL胆固醇,单纯HDL减少或消失的基因工程小鼠模型即使在高龄自然死亡,都不发生自发性动脉粥样硬化病变。虽然有少数小鼠模型通过基因修饰导致坏胆固醇(LDL或VLDL-乳糜微粒残体)增高,也会发生自发性动脉硬化病变,但与人类很多胆固醇并不增高却发生冠心病或中风的情况是很不一样的。

该研究结果和最近发表在《循环研究》(Circulation Research)上的结果相似,都表明在小鼠模型不能重现人类心血管疾病时,应用仓鼠模型却可以得到很好的解决,进一步证明仓鼠是一种在心血管和代谢性疾病拟人化的小动物模型,可以弥补当前普遍应用小鼠模型的不足之处,具有广阔的应用前景。

 

原文链接:https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.120.315265

 

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